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Los científicos de Mayo Clinic demostraron que una molécula llamada Cul4 ayuda a que las proteínas histonas condensadoras de ADN se depositen en el mismo, paso fundamental para la compactación de metros de código genético en espirales condensadas que encajan dentro de cada célula. Cuando el ADN no se condensa correctamente, el resultado puede ser de inestabilidad genómica que es la característica de muchos tipos de cáncer.
La investigación se publicó en la edición del 7 de noviembre de la revista Cell. Los resultados proveen una explicación a nivel molecular sobre cómo la Cul4 permite la entrega de histonas desde las proteínas, escoltándolas desde el lugar de su nacimiento en la célula hasta su sitio de trabajo en el ADN, donde pueden empezar a envolver al ADN en diminutas unidades llamadas nucleosomas.
“Nuestro planteamiento es que las células cancerosas puedan haber desarrollado un mecanismo que perturba la conformación adecuada del nucleosoma mediante la alteración de la molécula Cul4 y otros factores, lo que a su vez puede afectar la estabilidad del genoma y promover la formación del tumor”, comenta el autor experto del estudio, Dr. Zhiguo Zhang, biólogo molecular de Mayo Clinic.
A fin de proteger la integridad del genoma, el ADN se condensa apretadamente, primero en carretes de histona a fin de formar los nucleosomas, que luego se amontonan uno sobre otro para formar la cromatina, que por último se enlaza y enrolla para formar los cromosomas. Dependiendo de si existe interacción y el tipo de la misma entre las histonas y una secuencia genética determinada, el ADN se cierra bien dentro de esa condensación o queda abierto para que sea posible leer los genes subyacentes y que se tornen activos.
Los científicos desde hace mucho sabían que las proteínas especiales, llamadas chaperonas de histonas, escoltaban a las histonas por la célula, pero desconocían cómo las soltaban al final para depositarlas en el ADN.
El Dr. Zhang se preguntaba si en este proceso podría estar implicada la molécula Cul4, que se encuentra alterada en varios tipos de cáncer humano, tales como el cáncer de mama, el cáncer de células escamosas, los carcinomas adrenocorticales y los mesoteliomas malignos. Por ello, él y sus colegas desarrollaron una serie de arreglos celulares en levaduras y células humanas para investigar la función de la molécula Cul4 en la conformación del nucleosoma.
Descubrieron que la molécula Cul4 modifica las sustancias químicas en la superficie de las histonas, debilitando la interacción entre éstas y las chaperonas de histonas a cargo de su cuidado. Observaron lo mismo en las levaduras, lo que indicó que la función de la molécula Cul4 en la conformación del nucleosoma y estabilidad del genoma probablemente se conserva entre las levaduras y las células humanas.
“Se develó un novedoso mecanismo molecular por el que la Cul4 regula la conformación del nucleosoma. Los resultados subrayan el hecho de que la adecuada regulación de las vías de conformación del nucleosoma constituye un paso clave en el mantenimiento de la estabilidad del genoma e información epigenética”, acota el Dr. Zhang. “
Colaboraron también en la redacción del artículo el Dr. Junhong Hang, Hui Zhang, el Dr. Zhiquan Wang y Hui Zhou. El estudio se financió mediante los subsidios números GM81838 y GM72719 de los Institutos Nacionales de Salud. El Programa Epigenómico del Centro de Mayo Clinic para Medicina Personalizada también financió parcialmente el estudio.
